Ngày 14-9-1965, Chính phủ ra Quyết định số 198/CP yêu cầu các địa phương ở miền bắc mở các lớp đặc biệt dạy học sinh có năng khiếu về Toán trong trường cấp III. Mặc dù nằm trong vùng trọng điểm đánh phá ác liệt của không quân, hải quân Mỹ, và cũng là một trong những địa phương gặp nhiều khó khăn, thiếu thốn nhất, nhưng bắt đầu từ năm học 1965-1966, Nghệ An đã mở các lớp chuyên Toán do các thầy giáo Phạm San, Nguyễn Duy Tịnh, Nguyễn Khắc Tuệ, Nguyễn Tiến Lễ... giảng dạy và chủ nhiệm. Và đó là những lớp chuyên Toán đầu tiên trong cả nước. Đến năm 1969, Ty Giáo dục Nghệ An lại tiếp tục mở thêm lớp chuyên Văn đặt ở Trường cấp III Đô Lương I. Thầy giáo Phan Huy Huyền rồi tiếp đến các thầy Nguyễn Duy Tý, Hoàng Quỳ, Nguyễn Tấn Dương... là những thầy giáo đầu tiên giảng dạy và phụ trách các lớp chuyên Văn. Tại Hà Tĩnh, cũng có lớp đặc biệt Toán ở Trường Phan Đình Phùng, đặc biệt Văn ở Trường Trần Phú.
Nhiều học sinh các lớp năng khiếu ngày ấy, bây giờ đã trở thành những nhà khoa học đầu ngành, nhà hoạt động xã hội nổi tiếng.
Ngày 15-10-1974, UBND tỉnh Nghệ An tổ chức Lễ công bố quyết định thành lập Trường Năng khiếu cấp III nội trú trên cơ sở hợp nhất các lớp cấp III phổ thông chuyên Văn, chuyên Toán "đặc biệt" tại các trường cấp III Đô Lương II và cấp III Thanh Chương I. Trường đặt tại xã Diễn Thành, huyện Diễn Châu. Năm học đầu tiên (1974-1975), trường có 39 thầy giáo, cô giáo, cán bộ, nhân viên và hơn 100 học sinh. Nghệ An tự hào là tỉnh có trường chuyên đầu tiên của miền bắc, Trường có nhiệm vụ giáo dục toàn diện, phát hiện và bồi dưỡng học sinh có năng khiếu, tạo nguồn nhân lực, bồi dưỡng nhân tài.
Sau ngày giải phóng hoàn toàn miền nam, thống nhất đất nước, năm 1976, Nghệ An và Hà Tĩnh hợp nhất thành tỉnh Nghệ Tĩnh. Năm 1977, trường đổi tên thành Trường Năng khiếu cấp III Nghệ Tĩnh (nay là Trường THPT chuyên Phan Bội Châu). Từ sáu lớp chuyên Toán, chuyên Văn và 39 cán bộ, giáo viên, cán bộ, công nhân viên của ngày đầu thành lập; đến nay, trường có 33 lớp, đầy đủ 11 môn chuyên (Toán, Tin, Lý, Hóa, Sinh, Văn, Sử, Địa, Anh, Pháp, Nga) với 107 cán bộ, giáo viên, công nhân viên. Trong đó ngoài những thầy giáo có kinh nghiệm, tri thức vững vàng lâu năm là các thầy giáo, cô giáo trẻ đều được chuẩn hóa, hầu hết có học vị cao.
Năm mươi năm hệ chuyên, bốn mươi năm thành lập trường chuyên chưa phải là dài so với các trường THPT trên cả nước. Nhưng mái trường này đã phát hiện và bồi dưỡng nhiều thế hệ học trò biết vượt lên mọi gian nan, thử thách để học tập và thành tài. Những "sản phẩm đặc biệt" đó, khi "ra lò" đều phát huy tốt phẩm chất, trí tuệ của quê hương "thầy đồ xứ Nghệ", của xứ sở từ xưa đã nổi tiếng hiếu học, học giỏi và đỗ đạt cao, đã góp phần quan trọng vào sự nghiệp "trồng người", vào sự phát triển giáo dục và đào tạo của quê hương, đất nước.
Chuyện xưa "sáng khoai, trưa khoai, tối khoai; ông đỗ, cha đỗ, con đỗ" nay nhiều lần lặp lại. Các thế hệ học sinh đã làm rạng danh mái trường mang tên nhà chí sĩ yêu nước Phan Bội Châu, bồi đắp thêm truyền thống hiếu học của quê hương xứ Nghệ. 26 lượt học sinh dự thi các môn Toán, Vật lý, Hóa học, Tin học tại các kỳ thi Ô-lim-pic quốc tế, châu Á và khu vực, đã mang vinh dự về cho đất nước và nhà trường với bốn Huy chương vàng, năm Huy chương bạc, sáu Huy chương đồng, ba Bằng khen. Tiêu biểu là học sinh Nguyễn Tất Nghĩa (khóa 35), nhà rất nghèo, mẹ phải đi làm thuê, nhưng em đã vượt qua nhiều khó khăn trở thành học sinh giỏi quốc gia và quốc tế.
Năm 2007, khi còn là học sinh lớp 11, em đã vinh quang giành Huy chương vàng Ô-lim-pic Vật lý Quốc tế tổ chức tại Nam Phi; năm 2008 lại đứng đầu, giành Huy chương vàng Ô-lim-pic Vật lý châu Á, được mệnh danh là "cậu bé vàng"; được xếp là một trong mười học sinh giỏi nhất thế giới môn Vật lý.
Trường THPT chuyên Phan Bội Châu luôn nằm trong số trường dẫn đầu cả nước về đào tạo toàn diện, nhất là về thành tích bồi dưỡng học sinh giỏi trong nhiều năm liền. Từ ngày thành lập đến nay, trường đã có hơn một nghìn học sinh giỏi quốc gia. Năm học 2013 - 2014, trường đứng đầu cả nước về số lượng học sinh giỏi quốc gia với 84 em đoạt giải, trong đó có 12 em được chọn dự thi vòng hai vào đội tuyển Việt Nam dự thi Ô-lim-pic học sinh giỏi quốc tế. Hàng vạn học sinh các thế hệ thi đỗ vào đại học, trong đó có hàng trăm em đỗ thủ khoa các trường danh tiếng.
Với những công lao to lớn trong sự nghiệp "trồng người", nhà trường đã được Đảng và Nhà nước tặng Huân chương Độc lập (năm 2009) và nhiều phần thưởng vinh dự khác. 16 giáo viên của Trường THPT chuyên Phan Bội Châu đã được phong tặng danh hiệu Nhà giáo Ưu tú, 15 giáo viên được tặng thưởng Huân chương Lao động hạng ba, 20 giáo viên được tặng Bằng khen của Thủ tướng Chính phủ và hàng trăm lượt nhà giáo được tặng Bằng khen của các cấp, các ngành.
Ngày 23-3-2014, Trường THPT chuyên Phan Bội Châu kỷ niệm 50 năm hệ chuyên và 40 năm thành lập. Nhân dịp này, nhà trường vinh dự được đón nhận phần thưởng cao quý: Anh hùng Lao động trong thời kỳ đổi mới. Đó là phần thưởng lớn lao không chỉ dành cho thầy và trò mà còn dành cho tất cả những người mẹ nghèo trên quê hương xứ Nghệ đã hy sinh hết thảy vì sự học, vì tương lai của con em mình và tương lai đất nước. Trong niềm tự hào và xúc động, Nhà giáo Ưu tú Đậu Văn Mùi, Hiệu trưởng đương nhiệm cho biết: "Những thành tựu và kinh nghiệm từ những lớp đặc biệt trong chiến tranh là những viên gạch hồng xây nên nền móng vững chắc của Trường THPT chuyên Phan Bội Châu hôm nay. Chúng tôi vô cùng biết ơn các thế hệ đi trước. Nhưng nhiệm vụ của chúng tôi là phải đi xa hơn. Chúng tôi có năng lượng từ quá khứ, có sức mạnh từ sự chăm lo của Đảng và Nhà nước, sự động viên của phụ huynh. Đề án xây dựng Trường THPT chuyên Phan Bội Châu thành trường trọng điểm chất lượng cao giai đoạn 2010 - 2020, chính là một trong những điểm tựa vững chắc để nhà trường tạo sự đột phá, giành nhiều thành tích cao trong những năm qua. Chúng tôi đang phấn đấu và tin tưởng rằng, Trường THPT chuyên Phan Bội Châu sẽ là nơi sớm thực hiện đổi mới căn bản và toàn diện giáo dục, trở thành điểm sáng giáo dục - đào tạo của cả nước; xứng đáng với truyền thống vinh quang của trường chuyên trên quê hương đất học xứ Nghệ".
