Ông sinh năm 1451 tại thành phố Genoa của Italy nhưng năm 1476 ông lại đến sống ở Bồ Đào Nha. Một sự thay đổi địa lý lớn như vậy đã ảnh hưởng nhiều đến Columbus. Tại Bồ Đào Nha, ông đã tham gia rất nhiều cuộc viễn du với những người đi biển ở nước này.

Lịch sử ghi nhận chuyến đi đầu tiên của Columbus vào năm 1492 của ông có tầm quan trọng rất lớn, dù thực tế là ông đã không đặt chân được lên lục địa mới cho tới tận chuyến thám hiểm thứ 3 của mình vào năm 1498. Columbus cũng không phải người đầu tiên tìm ra Châu Mỹ vì đã có những ghi chép về tiếp xúc xuyên Đại Tây Dương của Châu Âu trước năm 1492.

Tuy nhiên, chuyến đi của Colombo diễn ra trong thời điểm chủ nghĩa đế quốc quốc gia và sự cạnh tranh kinh tế giữa các nước đang phát triển tìm cách kiếm của cải từ việc thành lập những con đường thương mại và thu‌ộc đị‌a đang nổi lên.

Colombo lần đầu đệ trình kế hoạch của mình ra trước triều đình Bồ Đào Nha năm 1485 . Sau bảy năm vận động ở triều đình Tây Ban Nha, nơi ông được trả một khoản lương để không mang kế hoạch của mình đi nơi khác, cuối cùng ông đã thành công năm 1492.

Tuy nhiên mọi người lúc bấy giờ không tin vào chuyến đi của Colombus sẽ thành công. Không phải vì họ nghĩ rằng thế giới là phẳng mà là vì những tính toán trước đây cho thấy chu vi Trái đất là gần 40.000 km, nó là quá xa để có thể đi từ châu Âu đến châu Á bằng cách băng qua đại dương theo phía Tây. Trong khi đó Colombus dựa trên những ghi chép của người Ả rập và tính toán sai chu vi của Trái đất, ông nghĩ rằng Trái đất chỉ có chu vi khoảng 25.000 km.

Ngày 3 tháng 8 năm 1492 , tàu của Columbus đã khởi hành từ Palos de la Frontera,  là một thị xã và đô thị ở tây nam tỉnh Huelva , Tây Ban Nha. Đây chính là chuyến đi đầu tiên của Colubus khám phá thế giới mới. Mục đích cuộc thám hiểm của Columbus là châu Á, điển hình là Ấn Ðộ và Trung Hoa, nơi được nghe nói là có vô số kho vàng, ngọc trai, kim cương và gấm vóc đang đợi chờ.

Tháng 3/1493, đoàn thuyền Columbus trở về Tây Ban Nha, ông được triều đình và nhân dân đón tiếp trọng thể, được vua phong làm Phó vương và Toàn quyền các thu‌ộc đị‌a ở Tân Lục Địa.

Sau chuyến đi đầu tiên, Columbus còn thực hiện 3 chuyến thám hiểm nữa. Ông đã khám phá ra hầu hết các đảo trên quần đảo Angtigua và cả bờ biển Trung Mỹ. Nhưng số vàng bạc của cải ông mang về cho vua Tây Ban Nha quá ít ỏi nên không được trọng vọng. Ngày 20/5/1506, ông mất tại một thành phố nhỏ ở miền bắc Tây Ban Nha trong sự nghèo khổ và lãng quên.